历史上，杨坚和独孤伽罗恩爱一生，于六十四岁时去世，杨坚是隋朝的开国皇帝，他与独孤伽罗的爱情故事更是被后世称赞，流传甚广，《独孤皇后》便是从两人少时开始讲述，为观众呈现他们相识相知相爱并相守一生的故事。
故事的背景设定在南北朝末年，杨坚的父亲杨忠被北周武帝封为随国公，父亲死后，杨坚便子承父爵，成为北周的王公贵族，而独孤伽罗的父亲则是北周卫国公，她与杨坚年少相识，曾一起度过重重危机，十四岁时与杨坚定下婚约，喜结连理。
后来，杨坚受北周静帝禅让为帝，建立隋朝，统一全国，生逢乱世，杨坚所遭遇的危机数不胜数，但不管发生什么，独孤伽罗始终陪伴在他身边，与他一起共渡难关，始终不离不弃，婚后杨坚还与独孤伽罗许下了一夫一妻的誓言。
为了巩固政权，杨坚大力发展经济，而独孤伽罗身为他的贤内助，虽然是一国皇后，却以身作则，倡导节俭，在两人的努力下，成就了“开皇之治”，两人还育有五子五女，共同打造一段传世佳话。