《大蛇再袭》主要讲述了男主角任杰(赖艺饰)为了筹集治疗身患绝症儿子的医疗费用，毅然报名参加一场荒岛闯关赢取百万奖金的真人游戏。他组成了一个队伍，成员包括神秘美女白领娜迦(辛珏饰)、过气主播褚甜甜(黎云饰)、便利店店员梁海、中年妇女张素英、医药公司老板张子峰(袁珉饰)、救护车司机方文建(王议伟饰)、以及爱占小便宜的无业青年吕峰等人。这个小队开始了一场神秘的荒岛夺金之旅。
然而，随着游戏的进行，所有人都没有料到夺取百万奖金的闯关游戏竟然演变成了一场生死存亡的生存游戏。队友之间因争夺奖金而内讧不断，而在荒岛上神秘的巨蟒的追击下，死伤惨重。与此同时，原本看似毫无关联的众人，在闯关的过程中，渐渐显现出错综复杂的关系脉络。
面临机关冲刺和巨蟒追杀的双重压力，每个人都在生死考验中逐渐展现出人性的善恶之辩。整个故事将通过蟒口求生，揭示人性的善恶抉择，展现一场紧张刺激的生存挑战。